Cốt truyện của Doom: Annihilation không có nhiều khác biệt với người tiền nhiệm. Cụ thể, một nhóm chiến binh không gian được gửi đến mặt trăng của sao Hỏa để đáp lại lời kêu cứu từ hành tinh này, tại đây họ phải chiến đấu chống lại những con quái vật gớm ghiếc sẵn sàng tước đoạt mạng sống của họ bất lúc nào. Nội dung này chắc chắn sẽ khiến các fan của tựa game bắn súng kinh điển an tâm khi bám sát với bản gốc.
